La obesidad se ha relacionado con un mayor riesgo de más de una docena de tipos diferentes de cáncer, así como con un peor pronóstico y supervivencia. A lo largo de los años, los científicos han identificado procesos relacionados con la obesidad que impulsan el crecimiento tumoral, como los cambios metabólicos y la inflamación crónica, pero no se ha logrado comprender en detalle la interacción entre la obesidad y el cáncer .
Ahora, en un estudio en ratones, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han descubierto una nueva pieza de este rompecabezas, con implicaciones sorprendentes para la inmunoterapia contra el cáncer: la obesidad permite que las células cancerosas superen a las células inmunes que matan tumores en una batalla por el combustible.
En un informe publicado en Cell el 9 de diciembre, el equipo de investigación muestra que una dieta alta en grasas reduce la cantidad y la actividad antitumoral de las células T CD8 + , un tipo crítico de célula inmunitaria, dentro de los tumores. Esto ocurre porque las células cancerosas reprograman su metabolismo en respuesta a una mayor disponibilidad de grasa para engullir mejor las moléculas de grasa ricas en energía, privando a las células T de combustible y acelerando el crecimiento tumoral.
El equipo descubrió que bloquear esta reprogramación metabólica relacionada con las grasas redujo significativamente el volumen del tumor en ratones con dietas altas en grasas. Debido a que las células T CD8 + son el arma principal utilizada por las inmunoterapias que activan el sistema inmunológico contra el cáncer, los resultados del estudio sugieren nuevas estrategias para mejorar dichas terapias.
«Las inmunoterapias contra el cáncer están teniendo un impacto enorme en la vida de los pacientes, pero no benefician a todos», dijo la coautora principal Arlene Sharpe, profesora de patología comparada del HMS George Fabyan y presidenta del Departamento de Inmunología del Instituto Blavatnik.
«Ahora sabemos que hay un tira y afloja metabólico entre las células T y las células tumorales que cambia con la obesidad», dijo Sharpe. «Nuestro estudio proporciona una hoja de ruta para explorar esta interacción, que puede ayudarnos a empezar a pensar en las inmunoterapias contra el cáncer y las terapias combinadas de nuevas formas».
Haigis, Sharpe y sus colegas investigaron los efectos de la obesidad en modelos de ratones de diferentes tipos de cáncer, incluidos colorrectal, mama, melanoma y pulmón. Dirigido por los coautores del estudio, Alison Ringel y Jefte Drijvers, el equipo les dio a los ratones dietas normales o ricas en grasas, lo que llevó a un aumento de peso corporal y otros cambios relacionados con la obesidad. Luego observaron diferentes tipos de células y moléculas dentro y alrededor de los tumores, juntos denominados microambiente tumoral.
Paradoja grasosa
Los investigadores encontraron que los tumores crecían mucho más rápidamente en animales con dietas altas en grasas en comparación con aquellos con dietas normales. Pero esto ocurrió solo en los tipos de cáncer que son inmunogénicos, que pueden contener una gran cantidad de células inmunes; son reconocidos más fácilmente por el sistema inmunológico; y es más probable que provoquen una respuesta inmunitaria.
Los experimentos revelaron que las diferencias relacionadas con la dieta en el crecimiento tumoral dependían específicamente de la actividad de las células T CD8 + , células inmunes que pueden atacar y destruir las células cancerosas. La dieta no afectó la tasa de crecimiento tumoral si las células T CD8 + se eliminaron experimentalmente en ratones.
Sorprendentemente, las dietas ricas en grasas redujeron la presencia de células T CD8 + en el microambiente del tumor, pero no en otras partes del cuerpo. Los que quedaban en el tumor eran menos robustos, se dividían más lentamente y tenían marcadores de actividad disminuida. Pero cuando estas células se aislaron y se cultivaron en un laboratorio, tenían una actividad normal, lo que sugiere que algo en el tumor alteraba la función de estas células.
El equipo también se encontró con una aparente paradoja. En los animales obesos, el microambiente del tumor estaba agotado de ácidos grasos libres clave, una importante fuente de combustible celular, aunque el resto del cuerpo estaba enriquecido en grasas, como se esperaba en la obesidad.
Estas pistas llevaron a los investigadores a elaborar un atlas completo de los perfiles metabólicos de diferentes tipos de células en tumores en condiciones de dieta normal y alta en grasas.
Los análisis revelaron que las células cancerosas se adaptaron en respuesta a los cambios en la disponibilidad de grasa. Con una dieta alta en grasas, las células cancerosas pudieron reprogramar su metabolismo para aumentar la absorción y utilización de grasas, mientras que las células T CD8 + no lo hicieron. Esto finalmente agotó el microambiente tumoral de ciertos ácidos grasos, dejando a las células T hambrientas de este combustible esencial.
«El agotamiento paradójico de los ácidos grasos fue uno de los hallazgos más sorprendentes de este estudio. Realmente nos sorprendió y fue la plataforma de lanzamiento de nuestros análisis», dijo Ringel, un becario postdoctoral en el laboratorio de Haigis. «Que la obesidad y el metabolismo de todo el cuerpo pueden cambiar la forma en que las diferentes células de los tumores utilizan el combustible fue un descubrimiento emocionante, y nuestro atlas metabólico ahora nos permite analizar y comprender mejor estos procesos».
Caliente y fría
A través de varios enfoques diferentes, incluidos análisis de expresión génica unicelular, estudios de proteínas a gran escala e imágenes de alta resolución, el equipo identificó numerosos cambios relacionados con la dieta en las vías metabólicas tanto del cáncer como de las células inmunes en el microambiente del tumor.
De particular interés fue PHD3, una proteína que en las células normales se ha demostrado que actúa como un freno en el metabolismo excesivo de las grasas. Las células cancerosas en un entorno obeso tenían una expresión significativamente menor de PHD3 en comparación con un entorno normal. Cuando los investigadores obligaron a las células tumorales a sobreexpresar PHD, encontraron que esto disminuía la capacidad de un tumor para absorber grasa en ratones obesos. También restauró la disponibilidad de ácidos grasos libres clave en el microambiente del tumor.
El aumento de la expresión de PHD3 revirtió en gran medida los efectos negativos de una dieta rica en grasas sobre la función de las células inmunitarias en los tumores. Los tumores con PHD3 alto crecieron más lentamente en ratones obesos en comparación con los tumores con PHD3 bajo. Este fue un resultado directo del aumento de la actividad de las células T CD8 + . En ratones obesos que carecen de linfocitos T CD8 + , el crecimiento del tumor no se vio afectado por las diferencias en la expresión de PHD3.
El equipo también analizó las bases de datos de tumores humanos y descubrió que la baja expresión de PHD3 estaba asociada con tumores inmunológicamente «fríos», definidos por un menor número de células inmunes. Esta asociación sugirió que el metabolismo de las grasas tumorales juega un papel en la enfermedad humana y que la obesidad reduce la inmunidad antitumoral en múltiples tipos de cáncer, dijeron los autores.
» Las células T CD8 + son el foco central de muchas terapias contra el cáncer de precisión prometedoras, incluidas las vacunas y las terapias celulares como CAR-T», dijo Sharpe. «Estos enfoques necesitan que las células T tengan suficiente energía para matar las células cancerosas, pero al mismo tiempo no queremos que los tumores tengan combustible para crecer. Ahora tenemos datos sorprendentemente completos para estudiar esta dinámica y determinar los mecanismos que evitan que las células T funcionando como deberían «.
En términos más generales, los resultados sirven como base para los esfuerzos por comprender mejor cómo la obesidad afecta el cáncer y el impacto del metabolismo del paciente en los resultados terapéuticos, dijeron los autores. Si bien es demasiado pronto para saber si PHD3 es el mejor objetivo terapéutico, los hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias para combatir el cáncer a través de sus vulnerabilidades metabólicas, dijeron.
«Estamos interesados en identificar las vías que podríamos utilizar como objetivos potenciales para prevenir el crecimiento del cáncer y aumentar la función antitumoral inmunitaria», dijo Haigis. «Nuestro estudio proporciona un atlas metabólico de alta resolución para obtener información sobre la obesidad, la inmunidad tumoral y la diafonía y la competencia entre las células inmunitarias y tumorales. Es probable que haya muchos otros tipos de células involucradas y muchas más vías por explorar».