Un estudio híbrido revela detalles sobre los genes involucrados en el síndrome de Meier-Gorlin

Estudio, investigacion

El síndrome de Meier-Gorlin, o MGS, es un trastorno genético del desarrollo poco común que causa enanismo, orejas pequeñas, cerebro pequeño, falta de rótula y otras anomalías esqueléticas. En casos severos, MGS resulta en abortos espontáneos y mortinatos.

Igor Chesnokov, Ph.D., y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham estudian este trastorno autosómico recesivo de una manera inusual: colocando genes humanos mutantes en moscas de la fruta. Específicamente, observan uno de los genes involucrados en MGS llamado Orc6.

En un estudio publicado en Genetics , presentado como artículo destacado, utilizaron este modelo animal para probar la función de una mutación humana Orc6, una sustitución de lisina 23 por ácido glutámico (K23E), que se informó por primera vez en 2017. En personas con MGS, la mutación K23E causa un trastorno del desarrollo observable similar a una mutación de Orc6 que el equipo de Chesnokov estudió previamente, la sustitución de tirosina 225 por serina (Y225S).

Es interesante contrastar estas dos mutaciones, porque la posición 23 está cerca del frente, o el dominio N-terminal, de la cadena larga de aminoácidos conectados que se pliega para formar la proteína Orc6. La posición 225 está cerca del final, o el dominio C-terminal, de la cadena de proteína Orc6.

Orc6 es parte del Complejo de reconocimiento de origen u ORC. Este complejo de proteínas es vital para iniciar la replicación del ADN en una célula, ya sea levadura, mosca de la fruta, humana o cualquier otro organismo eucariota. Sin la división del ADN, una célula no se puede dividir y un organismo no puede crecer. Una mala división obstaculizará el crecimiento, como se ve en MGS.

En una investigación anterior sobre la mutación Y225S, publicada en el American Journal of Medical Genetics, los investigadores de la UAB encontraron que el dominio C-terminal de Orc6 es importante para las interacciones proteína-proteína para ayudar a construir el complejo ORC.

En el estudio actual, Chesnokov y sus colegas han descubierto que la mutación K23E en el dominio N-terminal de Orc6 altera la capacidad de la proteína para unirse al ADN. Esta unión específica es un paso vital en la función ORC.

Así, aunque las dos mutaciones tienen diferentes mecanismos moleculares subyacentes, ambas causan una formación deficiente del complejo pre-replicativo y una replicación reducida del ADN, y producen un fenotipo similar en pacientes con MGS.

Una clave en esta investigación fue la creación de genes Orc6 quiméricos que son parte del gen humano y parte del gen de la mosca de la fruta. He aquí por qué era necesario. Poner un gen Orc6 humano en moscas de la fruta no previene el efecto letal de una deleción de Orc6 en moscas de la fruta; en otras palabras, el Orc6 humano intacto no puede reemplazar la función de la mosca de la fruta Orc6, debido a la diferencia en las interacciones de Orc6 con el ORC central en los dos organismos.

Sin embargo, cuando los investigadores de la UAB crearon un híbrido Orc6 que era humano en el dominio N-terminal y mosca de la fruta en el dominio C-terminal, el híbrido pudo rescatar por completo a las moscas de la fruta y se convirtieron en adultos que no se distinguían de la fruta. moscas con Orc6 de tipo salvaje. Este híbrido Orc6 podría usarse para probar la mutación K23E en moscas de la fruta y estudiar su mecanismo molecular.

En resumen, dice Chesnokov, profesor del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB, este modelo de mosca humanizado tiene la ventaja única de poder probar de manera diferencial proteínas Orc6 de moscas, humanas y quiméricas para revelar características conservadas y divergentes de la proteína y su función en las células de organismos metazoos.

Los coautores con Chesnokov del estudio, «El modelo de drosophila humanizado del síndrome de Meier-Gorlin revela características conservadas y divergentes de la proteína Orc6», son Maxim Balasov y Katarina Akhmetova, del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB.

El apoyo provino de la subvención GM121449 del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales.

El trabajo del equipo de Chesnokov es un ejemplo de modelado de enfermedad de precisión, que implica la creación de modelos de enfermedad específicos del paciente, a menudo utilizando levadura, gusanos, moscas de la fruta, pez cebra, ranas, ratones o ratas. Chesnokov dice que agregar un Drosophila Core a la unidad de modelado de enfermedades de C-PAM podría consolidar los laboratorios de moscas de la UAB y proporcionar la experiencia necesaria para la comunidad de la UAB.

Los modelos animales de precisión imitan el carácter molecular de una condición presente en un paciente. Por ejemplo, si un paciente tiene una enfermedad causada por una variante de secuencia que conduce a la disfunción de un gen, entonces C-PAM creará un modelo animal con esta misma variante. Estudiar el efecto que tiene la variante en el modelo permite hacer ciencia que no es posible en el paciente humano.

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