Investigadores identifican la toxina responsable del crecimiento de Legionella

Bacterias, prebioticos, probióticos

Un equipo de científicos dirigido por el líder del grupo EMBL Sagar Bhogaraju e Ivan Dikic de la Universidad Goethe, Frankfurt, descubrió que la toxina SidJ en la bacteria Legionella impone una modificación única en las proteínas humanas y ayuda a que la legionella crezca dentro de las células humanas. SidJ secuestra la proteína humana Calmodulin para su propio beneficio en uno de los ejemplos clásicos de bacterias patógenas que explotan la maquinaria molecular humana y la vuelven contra nosotros. Esto convierte a SidJ en un objetivo ideal para frenar la infección por Legionella. Los resultados se han publicado en Nature.

Legionella: una bacteria compleja

La neumonía resultante de la exposición a Legionella, aunque es poco común y afecta solo a 1 de cada 100.000 en Europa, tiene una tasa de mortalidad superior al 10%. La bacteria patógena Legionella pneumophila tiene más de 300 toxinas que usa para infectar a los humanos. Una vez que se inhalan los aerosoles que contienen la bacteria, Legionella ingresa a los pulmones donde comienza a infectar las células humanas, causando neumonía.

Las toxinas de Legionella se dirigen especialmente a las vías inmunitarias innatas, lo que facilita la supervivencia de las bacterias dentro de las células humanas y permite la replicación de las bacterias. Debido a la gran cantidad de toxinas, es difícil ver los efectos de eliminar una o varias de estas toxinas en las capacidades de infección por Legionella. Esto se complica aún más por el hecho de que existen varias toxinas con funciones similares dentro de la bacteria. Esto hace que Legionella sea difícil de atacar con medicamentos específicos.

Centrarse en la toxina SidJ

Investigadores de EMBL Grenoble y la Universidad Goethe de Frankfurt han estudiado en detalle la toxina SidJ. Es una proteína tóxica importante de Legionella que se inyecta en el citoplasma humano y permite la infección y replicación exitosa de la bacteria. A diferencia de las otras toxinas de Legionella, la deleción de SidJ solo conduce a un defecto de crecimiento considerable de las bacterias en las células humanas. Esto convierte a SidJ en una de las toxinas más importantes de Legionella y un objetivo atractivo para frenar la infección por Legionella.

Si bien SidJ se ha estudiado en el campo durante más de una década, su función precisa permaneció desconocida hasta el día de hoy.

En particular, el estudio molecular detallado que faltaba de la toxina obstaculizó el desarrollo de fármacos que puedan atacar a SidJ. El trabajo de científicos multidisciplinarios de los grupos Bhogaraju y Dikic ahora describe en detalle la función molecular de esta proteína, aclara su importancia para la infección por Legionella y proporciona la identidad de las proteínas humanas a las que se dirige SidJ.

Toxina en el trabajo

El grupo demostró que SidJ posee actividad de glutamilación de proteínas: une el aminoácido glutamato a una proteína diana como modificación postraduccional.

Muchas proteínas humanas que participan en la lucha contra las infecciones microbianas y la inmunidad innata. Para hacer esto, SidJ interactúa con la proteína humana Calmodulina, una proteína mensajera de unión al calcio intermedia multifuncional altamente conservada. «Legionella ha evolucionado inteligentemente para usar Calmodulin para activar la actividad de SidJ y, como resultado, previene la activación de SidJ antes de que se produzca la infección en el cuerpo humano», dice Dikic.

La estructura de microscopía electrónica criogénica de SidJ que interactúa con Calmodulina humana también reveló que la toxina tiene un pliegue de dominio de quinasa. «Este es un hallazgo interesante e importante, ya que el pliegue de la quinasa se puede drogar», dice Michael Adams, estudiante de doctorado en el grupo Bhogaraju.

Inicio de un largo camino hacia el uso terapéutico

El resultado del estudio dará lugar a muchos estudios en el futuro, diseccionando aún más el mecanismo de glutamilación mediada por SidJ. Es importante destacar que, dado que los investigadores encontraron que SidJ tiene un pliegue de quinasa, este descubrimiento iniciará la búsqueda de una molécula de fármaco con efectos terapéuticos potenciales.

«Si bien nuestro trabajo no tiene una aplicación farmacéutica directa, nuestros resultados sobre las características estructurales y funcionales de una de las toxinas más importantes de Legionella, conducirán a futuros estudios que apunten a apuntar a esta proteína para usos terapéuticos», dice Sagar Bhogaraju.


Compartir