Investigadores demuestran un posible tratamiento preventivo para la enfermedad de Crohn

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Se ha demostrado un posible tratamiento preventivo para la enfermedad de Crohn, una forma de enfermedad inflamatoria intestinal, en un modelo de ratón y utilizando células T inmunorreactivas de pacientes con enfermedad de Crohn.

Esta investigación, dirigida por el investigador de la Universidad de Alabama en Birmingham, Charles O. Elson, MD, profesor de medicina, se centró en un subconjunto de células T conocidas como memoria T o células Tm.

Los investigadores de la UAB utilizaron un tratamiento de triple golpe para eliminar las células Tm y aumentar el número de células T reguladoras o Treg. Ambos resultados pudieron prevenir la colitis en un modelo de ratón de transferencia de células T, y tuvieron efectos inhibidores similares sobre las células T positivas para CD4 inmunorreactivas aisladas de muestras de sangre de pacientes con enfermedad de Crohn.

Estos resultados, respaldan una posible inmunoterapia para prevenir o mejorar la enfermedad inflamatoria intestinal.

Se necesitan algunos antecedentes para comprender cómo y por qué funciona el tratamiento de triple golpe, que se informó en la revista Science Immunology.

Las enfermedades inflamatorias del intestino son el resultado de una sobreactivación de la respuesta inmunitaria contra los microbios intestinales en huéspedes genéticamente susceptibles. Un antígeno microbiano específico que causa esta reacción excesiva por parte de las células efectoras T de vida corta es la flagelina, la subunidad proteica de los flagelos bacterianos, las estructuras en forma de cola larga que giran como una hélice para hacer que algunas bacterias se muevan.

Un grupo de flagelinas inmuno-dominantes son las de la familia Lachnospiraceae, incluyendo CBir1; más de la mitad de los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una reactividad serológica elevada a CBir1 y flagelinas relacionadas.

A diferencia de las células efectoras T de vida corta que actúan como soldados para ayudar a combatir las infecciones, las células de memoria T sirven como centinelas que recuerdan un encuentro anterior con flagelinas. Son de larga vida y en reposo, con un bajo nivel de metabolismo. Si se reactivan por un nuevo encuentro con antígenos de flagelina , experimentan una profunda transición metabólica y se expanden rápidamente a un gran número de células efectoras T patógenas.

Este interruptor metabólico está controlado por una proteína de señalización, mTOR, ubicada en la célula Tm.

Por lo tanto, la activación de mTOR es necesaria para la expansión de las células T, lo que la convierte en un punto de control metabólico ineludible para crear células Tm activadas. También es el punto de control para las células T naive que se encuentran con flagelina por primera vez.

Por lo tanto, Elson y sus colegas plantearon la hipótesis de que la activación de las células Tm o T naïve CD4-positivas por los antígenos de flagelina, mientras que al mismo tiempo se cierra el punto de control metabólico mediante el uso de la inhibición de mTOR, daría como resultado la muerte o la ausencia de la inmunidad normal. respuesta a un antígeno, que se llama anergia. Estos efectos comprenden dos partes del tratamiento de triple golpe, siendo la tercera la inducción de células Treg.

La activación fue provocada por un péptido sintético que tenía múltiples repeticiones de un epítopo CBir1. Tal péptido puede estimular selectivamente las células de memoria sin activar una respuesta inmune innata.

Para cerrar el punto de control metabólico, los investigadores de la UAB utilizaron dos fármacos existentes, rapamicina y metformina. La rapamicina inhibe directamente la mTOR y la metformina se suma a esa inhibición activando una quinasa llamada AMPK que regula negativamente la actividad de la mTOR.

Elson llama a este tratamiento activación celular con inhibición concomitante del punto de control metabólico, o CAMCI.

La aplicación parenteral de CAMCI en ratones se dirigió con éxito a las células T CD4 positivas para flagelina específicas de la microbiota, lo que provocó una muerte significativa de células T CD4 positivas específicas de antígeno, deterioro del desarrollo y reactivación alterada de las respuestas de memoria CD4 positivas, y una inducción sustancial de un CD4- respuesta positiva de células Treg. Previno la colitis en el modelo de ratón y tuvo efectos inhibidores similares sobre las células T CD4 positivas para flagelina específicas de microbiota aisladas de pacientes con enfermedad de Crohn.

Para un posible tratamiento futuro de los pacientes con enfermedad de Crohn, es poco probable que tener como objetivo una sola flagelina tenga mucho efecto, dice Elson. «En cambio, anticipamos el uso futuro de un péptido multiepítopo sintético que contiene múltiples epítopos de flagelina de células T CD4 positivas para apuntar a muchas células Tm positivas a CD4 reactivas a microbiota-flagelina», dijo Elson. «Dependiendo de la respuesta serológica o de las células T CD4 positivas a ciertos antígenos de la microbiota, este enfoque de CAMCI podría adaptarse a individuos con diferentes combinaciones de epítopos como una inmunoterapia personalizada».

Elson dice que visualiza este enfoque CAMCI como una terapia de pulso intermitente para mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn.

En los países desarrollados, tres de cada 1.000 personas padecen enfermedad inflamatoria intestinal. Sus formas principales, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, tienen una morbilidad sustancial y grandes costos de atención médica, y ninguna terapia actual altera la historia natural de estas enfermedades.

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