¿Cómo dañan el cerebro los niveles bajos de oxígeno?

oxígeno

El profesor Paul Tesar y Kevin Allan hablan sobre cómo los niveles bajos de oxígeno dañan el cerebro y cómo, con más investigación, podríamos ayudar a desarrollar terapias efectivas para tratar enfermedades neurológicas causadas por niveles bajos de oxígeno.

¿Qué provocó la investigación sobre el cerebro? ¿Por qué es tan importante para la investigación científica comprender el mecanismo detrás de la función cerebral?

Nuestro cuerpo es una máquina compleja que requiere que todas sus partes se sincronicen y se comuniquen correctamente. El cerebro actúa como una supercomputadora que mantiene activamente casi todos los sistemas de órganos y al mismo tiempo nos da el regalo de percibir nuestro entorno.

El increíble poder de nuestro cerebro se presta a ser vulnerable a numerosas enfermedades, que privan a las personas afectadas de habilidades que a menudo damos por sentado, desde la memoria y la cognición hasta el movimiento de un brazo o una pierna. La inmensa complejidad y fragilidad de nuestros cerebros dejan sin respuesta muchas preguntas sobre la función cerebral, lo que ofrece una oportunidad para investigar y descubrir tratamientos para los pacientes.

Nuestros cuerpos están equipados con poblaciones de células madre para ayudar con la respuesta a las lesiones y ayudar a regenerar los tejidos dañados. El laboratorio Tesar estudia un tipo específico de célula madre cerebral que se requiere para producir mielina, una capa protectora alrededor de las neuronas que se requiere para una salud cerebral adecuada. Esta mielina está dañada en numerosas enfermedades como la esclerosis múltiple y la parálisis cerebral, que provocan una multitud de síntomas debilitantes.

En particular, estas células productoras de mielina son muy susceptibles al daño por falta de oxígeno o hipoxia. Aprender cómo responden estas células a la falta de oxígeno proporciona una nueva perspectiva sobre una miríada de enfermedades neurológicas.

Por qué el oxígeno es fundamental para el cuerpo y especialmente para la función cerebral?

Cuando el oxígeno entró en la atmósfera, hubo una explosión simultánea de vida compleja, ya que el oxígeno podría usarse para la producción de energía necesaria para mantener las funciones vitales avanzadas. Sin oxígeno, nuestras células no pueden producir la energía necesaria para sobrevivir y posteriormente morir.

El cerebro es el órgano del cuerpo con mayor demanda metabólica y se cree que utiliza el 20% del oxígeno del cuerpo. Por lo tanto, no es de extrañar que el cerebro sea uno de los órganos más susceptibles al oxígeno limitado.

¿Qué causa los niveles bajos de oxígeno en el cerebro y qué enfermedades neurológicas podría causar la hipoxia prolongada?

La falta de oxígeno, o hipoxia, puede dañar el cerebro en numerosas enfermedades. El accidente cerebrovascular, que ocurre cuando se bloquea el flujo sanguíneo al cerebro, es una de las principales causas de muerte y discapacidad en los Estados Unidos. La lesión cerebral neonatal puede ocurrir cuando un bebé nace prematuramente, lo que ocurre en casi 1 de cada 10 bebés nacidos en los Estados Unidos.

Los bebés prematuros con frecuencia albergan pulmones y vasos cerebrales inmaduros, lo que conduce a un suministro deficiente de oxígeno al cerebro en desarrollo, lo que en última instancia conduce a déficits motores y cognitivos. Los síntomas de dificultad respiratoria, como se observa en pacientes con COVID-19 grave, también pueden reducir los niveles de oxígeno en el cerebro y provocar daño cerebral. Comprender cómo las células cerebrales responden a un nivel bajo de oxígeno informa las terapias futuras destinadas a minimizar el daño o facilitar la recuperación.

¿Qué son los factores inducibles por hipoxia (HIF) y cómo funcionan en respuesta a niveles bajos de oxígeno?

Dado el requerimiento generalizado de oxígeno para la viabilidad celular, todos los metazoos han desarrollado un mecanismo similar para responder rápidamente a niveles bajos de oxígeno a través de la acumulación de proteínas llamadas factores inducibles por hipoxia (HIF). Estos respondedores de bajo oxígeno se producen constantemente en todas las células del cuerpo; sin embargo, en presencia de oxígeno, todas las células degradan rápidamente estas proteínas.

En condiciones de hipoxia o de oxígeno limitado, esta vía de degradación se cierra y los HIF pueden acumularse y activan programas conservados para mejorar la supervivencia y el acceso al oxígeno. La elegancia de este mecanismo fue el foco del Premio Nobel de 2019, otorgado a Bill Kaelin, Gregg Semeza y Peter Ratcliffe.

Las proteínas HIF pueden considerarse como los primeros en responder poderosos que se apresuran al rescate de la célula para tratar de mantener la célula viva el mayor tiempo posible en el contexto de bajo nivel de oxígeno. Sin embargo, también se sabe que la hipoxia daña en última instancia la función celular. Se desconocía cómo estos respondedores de bajo oxígeno, que se cree que son protectores en todas las células, terminan dañando las células.

En su última investigación, estudió cómo funcionan estas proteínas de respuesta. ¿Puede describir cómo llevó a cabo esta investigación?

En el laboratorio de Tesar, hemos sido pioneros en nuevos enfoques para cultivar células madre cerebrales en el laboratorio a gran escala y pureza. Usando estas tecnologías, pudimos estudiar cómo las proteínas HIF dañan las células madre en el cerebro.

Usamos la tecnología CRISPR para diseñar células madre cerebrales con una proteína que responde a la hipoxia activada crónicamente llamada HIF1a. Este poderoso modelo celular reflejó la respuesta al bajo nivel de oxígeno y exhibió una funcionalidad deteriorada.

¿Qué se ha descubierto?

Al comparar cómo responden nuestras células madre cerebrales a los HIF con otros tejidos, descubrimos que todos los tipos de tejidos tenían las mismas vías conservadas reguladas positivamente para adaptar la célula al oxígeno, pero lo sorprendente fue que todos los tejidos tenían una segunda respuesta que dependía de la identidad del tejido. En otras palabras, además de una respuesta conservada compartida, las células madre del cerebro y las células del corazón parecían regular al alza su propia segunda respuesta específica del cerebro y del corazón.

Nos sorprendió bastante que esta respuesta antigua y conservada al bajo nivel de oxígeno pudiera tener efectos divergentes en diferentes tipos de células. A continuación, demostramos que era la segunda respuesta específica de tejido la que dañaba la función de las células madre del cerebro. Esto fue profundo. Las células no solo son capaces de responder de diferentes maneras a niveles bajos de oxígeno en función de su identidad, sino que esta respuesta específica de tejido también es capaz de dañar la función celular.

¿Cómo ayudará su investigación a desarrollar futuras terapias efectivas para las enfermedades neurológicas causadas por la falta de oxígeno?

Realizamos un análisis de drogas para descubrir compuestos potenciales que podrían restaurar la función de las células madre del cerebro a partir del daño causado por la falta de oxígeno. Descubrimos una clase de compuestos que pudimos rescatar la función celular sin afectar la actividad beneficiosa de estos respondedores de bajo oxígeno.

En otras palabras, estos compuestos fueron capaces de rescatar la función celular al dirigirse específicamente a la respuesta dañina de bajo oxígeno. Esto nos hizo darnos cuenta de que podría ser posible replantear el diseño de terapias para enfermedades causadas por bajo nivel de oxígeno mediante la búsqueda de terapias que se dirijan a la respuesta dañina específica del tejido de HIF mientras se ahorra la función conservada beneficiosa de HIF.

Estos respondedores de bajo oxígeno juegan un papel dicotómico como héroe y villano, lo que destaca la necesidad de moldear el diseño de la droga para atacar la respuesta dañina.

¿Cree que si se desarrollan terapias efectivas, podemos ayudar a combatir el daño tisular causado por la hipoxia?

Aprovechar la búsqueda de medicamentos para impulsar las células madre en el cerebro para regenerar las áreas dañadas ofrece la capacidad de combatir el daño tisular por hipoxia.

Nuestro trabajo demuestra que es fundamental comprender cómo el tipo de célula específico se ve afectado por la hipoxia para un diseño terapéutico racional. Con este nuevo conocimiento, descubrir medicamentos que pueden atacar un daño celular específico mientras dejan intactas las funciones beneficiosas de HIF maximiza la probabilidad de restaurar la función del tejido.

¿Dónde pueden los lectores encontrar más información?

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/

Fuente: News-Medical


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